阿尔伯特·威斯克的阴谋再次浮现，里昂与克里斯两代主角被迫联手，死守一座即将被核弹摧毁的监狱岛。
旧金山湾区爆发奇特病毒感染，受害者呈现“嗜血但高智商”特征。美国总统特工里昂·S·肯尼迪在追击线索时，遭遇BSAA队长克里斯·雷德菲尔德。两人因为曾经的“浣熊市恩怨”关系紧张。他们追踪到一座被称为“死亡岛”的离岸监狱，发现这里被改造为生化兵器的试验场。幕后黑手不仅复活了部分安布雷拉高层的记忆数据，更试图利用吉尔·瓦伦丁体内的抗体制造“完美服从的士兵”。吉尔因曾被控制而深陷创伤后应激障碍。众人必须在短短12小时内，在军方下达核平指令前，救出幸存者并摧毁数据，而里昂必须直面自己对“无法拯救所有人”的愧疚。
虽然是个粉丝向的动画大杂烩，但打斗场面极其舍得砸钱。里昂和克里斯的互殴戏爽感十足。剧情虽然没什么深度，但看到几代主角同框互动就已经值回票价。吉尔这次终于不是工具人了，有心理戏份。
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